Метформин при спкя как принимать
Метформин при спкя как принимать
Препараты, вызывающие сенсибилизацию организма к инсулину, продемонстрировали эффект улучшения эндокринной и репродуктивной функций при СПКЯ. Наиболее хорошо изученный препарат, снижающий потребность в инсулине при СПКЯ, — метформин. Он относится к классу бигуанидов, механизм действия которых в основном сводится к супрессии печеночного глюконеогенеза и, в меньшей степени, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину.
Тиазолидиндионы — агонисты рецепторов активации пероксисомной пролиферации, повышающие периферическую чувствительность к инсулину, но, по-видимому, не оказывающие влияния на образование глюкозы в печени. К этой группе относятся троглитазон, пиоглитазон и росиглитазон.
Положительное воздействие метформина на репродуктивную систему при СПКЯ доказано во многих исследованиях, в том числе и в одном из недавних, продемонстрировавшем феноменальное улучшение состояния пациенток через 6 мес лечения. Прием метформина женщинами, страдающими СПКЯ, с нормальной массой тела и гиперандрогенией привел к снижению следующих показателей:
• амплитуды импульсного выброса ЛГ;
• содержания андростендиона;
• концентрации тестостерона;
• объема яичников;
• количества баллов по шкале Ферримана-Галлуэя.
У большинства пациенток восстановилась цикличность менструальных циклов. Исследователи не оценивали, увеличивает ли метформин вероятность овуляции и повышает ли он содержание ФСГ. Подобно этому при лечении троглитазоном у больных с СПКЯ восстанавливалась овуляция, уменьшилась выраженность гирсутизма, снизилось содержание свободного тестостерона и повысилась концентрация ГСПГ.
Средства, вызывающие сенсибилизацию к инсулину, оказывают благоприятный эффект на гиперандрогению, уменьшая секрецию ЛГ и тем самым устраняя основной стимул для патологического синтеза андрогенов в яичниках и надпочечниках. Снижение количества инсулина стимулирует образование ГСПГ в печени, что снижает концентрацию свободных андрогенов. Одновременное уменьшение гиперинсулинемии и гиперандрогении, вызванное применением средств, вызывающих сенсибилизацию к инсулину, может способствовать уменьшению проявлений гирсутизма.
Благоприятное влияние этих средств на овуляцию и регулярность менструальных циклов предполагает положительное воздействие на фертилыюсть. Вполне объяснимо, что частота спонтанной и кломифен-индуцированной овуляции у больных, пролеченных метформином, повышается. Спонтанная овуляция происходила у 34% женщин, принимавших 500 мг метформина 3 раза в день, по сравнению с 4% пациенток, получающих плацебо. Кломифен-индуцированная овуляция зарегистрирована у 90% женщин, получавших метформин, по сравнению с 8% в группе плацебо.
При резистентности к кломифену, что было доказано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предварительная терапия метформином приводила к повышению частоты овуляции и наступлению беременности. Прием только троглитазона или троглитазона и кломифена цитрата также способствовал повышению частоты овуляции и наступлению беременности у инсулинорезистентных женщин с СПКЯ.
Несмотря на то что метформин относится к лекарственным препаратам группы В, использование его во время беременности все более привлекает клиницистов. В своем ретроспективном исследовании Jakubowicz и соавт. обнаружили, что если на момент зачатия женщина с СПКЯ, принимала метформин и продолжила его прием в течение беременности, риск раннего прерывания беременности был существенно ниже. Частота раннего прерывания беременности в группе метформина составила 8,8% по сравнению с 41,9% в контрольной группе.
У женщин с невынашиванием в анамнезе частота раннего прерывания беременности составила 11,1% для группы метформина и 58,3% для контрольной группы. Эффективность метформина в предотвращении раннего прерывания беременности окончательно не выяснена, данные о безопасности применения тоже пока отсутствуют.
Другим возможным положительным моментом применения метформина во время беременности является снижение риска развития диабета беременных, что было показано в одном из проспективных когортных исследований. Прежде чем метформин будет рекомендован как средство профилактики диабета беременных с СПКЯ и инсулинорезистентностью, необходимо проведение рандомизированных исследований.
Метформин не следует назначать при состояниях, связанных с увеличением количества молочной кислоты, например болезнях печени и почек, так как при этом повышается риск возникновения лактат-ацидоза, характеризующегося 50% летальностью.
В большинстве исследований применяли метформин в дозе 500 мг 3 раза в день, но работ, посвященных определению оптимального режима дозирования, обеспечивающего увеличение чувствительности к инсулину, снижение содержания андрогенов и возобновление овуляции, не было. Исследование зависимости «доза/эффект», проведенное на больных сахарным диабетом типа 2, показало, что суточная доза 2000 мг оптимальна для улучшения го-меостаза глюкозы, но применимость такой дозы к популяции больных с СПКЯ еще предстоит изучить.
Назначать метформин следует постепенно, с медленным титрованием дозы, в течение нескольких недель во избежание побочных эффектов. У многих пациенток отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, расстройство пищеварения, дискомфорт в животе. В большинстве случаев побочные явления проходят через несколько дней, что позволяет увеличивать дозу 1 раз в неделю до максимальной, составляющей 1000 мг 2 раза в день.
Перед началом терапии необходимо определить содержание креатинина сыворотки крови и проводить это исследование 1 раз в год в динамике, чтобы не пропустить развитие лактатацидоза. Если метформин назначен не столько для коррекции гипергликемии, сколько для улучшения репродуктивной функции, нужно проводить мониторинг ее параметров. Конечно, важно было бы подобрать минимальную дозу, способствующую овуляции, для женщин, желающих забеременеть. Оптимальная доза для коррекции гиперандрогенного фенотипа не уточнена, поэтому необходимо проводить мониторинг косметических эффектов лечения или количеств циркулирующих андрогенов.
В настоящее время нет стандартов длительного применения метформина, направленного на улучшение состояния здоровья женщин с СПКЯ. Гепатотоксичность — один из серьезных сдерживающих факторов назначения тиазолидиндионов. В связи с этим перед началом лечения следует проводить исследование функций печени с последующим их мониторингом.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Метформин в контексте улучшения фертильности
У женщин с СПКЯ) наблюдается хроническая овуляторная дисфункция или отсутствие овуляции (ановуляция) и чрезмерная выработка мужских гормонов (гиперандрогения).
Основными симптомами заболевания являются нерегулярные менструации, бесплодие, гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице и теле) и угревая сыпь.
ЭКО может быть эффективным вариантом лечения бесплодия у женщин с СПКЯ, которые не реагируют на процедуры индукции овуляции. В первой части лечения ЭКО стимуляция яичников с использованием гонадотропинов необходима для развития более зрелых ооцитов, чтобы произвести больше эмбрионов хорошего качества для переноса в матку. Такая чрезмерная стимуляция увеличивает риск развития серьезного осложнения, известного как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Стратегии, используемые во время лечения ЭКО для снижения риска СГЯ, включают: стимуляцию яичников низкими дозами гонадотропина, терапию метформином, использование протокола антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) вместо агониста ГнРГ и использование агониста ГнРГ в качестве триггера окончательного созревания ооцитов вместо хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).
Материалы и методы
Было включено 13 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 1132 женщин, которым был назначен метформин (570) или плацебо / без лечения (563).
Анализ был разделен по типу протокола стимуляции яичников, используемого во время ЭКО («длинный» протокол с использованием агониста ГнРГ или «короткий» с антагонистом ГнРГ), чтобы определить, влияет ли тип используемой стимуляции на результаты.
Поиск данных был произведен в Специализированном регистре Кокрановской группы по гинекологии и репродуктивной медицине, CENTRAL, через Кокрановский реестр исследований в Интернете (CRSO), MEDLINE, Embase, PsycINFO, LILACS, регистры текущих испытаний и списки ссылок статей (по 13 февраля 2020 г.).
Типы исследований: рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), сравнивающие лечение метформином и плацебо или отсутствие лечения у женщин с СПКЯ, подвергшихся лечению ЭКО или ИКСИ ( интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку ).
Типы участников: женщины репродуктивного возраста с ановуляцией в связи с СПКЯ с сопутствующими факторами бесплодия или без них.
Типы вмешательств: прием метформина до и во время проведения ЭКО или ИКСИ.
Первичные критерии оценки: рождаемость, частота СГЯ.
Два автора обзора независимо друг от друга извлекли данные из выбранных исследований в соответствии с протоколом и оценили качество исследований. Общее качество доказательств было оценено с использованием подхода GRADE.
В подгруппе «длинного» протокола объединенные данные показали, что нет убедительной информации о влиянии метформина на частоту живорождений на одну женщину по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (отношение рисков (ОР) 1,30, 95% доверительный интервал (ДИ) От 0,94 до 1,79; 6 РКИ; 651 женщина; I2 = 47%; доказательства низкого качества). Вероятность живорождения после приема плацебо / отсутствие лечения составила 28%, вероятность после метформина составляет 27%-51%.
Только в одном исследовании использовался «короткий» протокол с применением антагониста ГнРГ. Метформин может снизить частоту живорождений по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 0,48, 95% ДИ от 0,29 до 0,79; 1 РКИ; 153 женщины; доказательства низкого качества). Вероятность живорождения в группе плацебо / без лечения составила 43%, вероятность в группе метформина 13%-34% (короткий антагонист-протокол).
Также нет убедительных данных о влиянии метформина на частоту выкидышей по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 0,86, 95% ДИ 0,56–1,32; 8 РКИ; 821 женщина; I2 = 0%; доказательства низкого качества).
Метформин может вызывать усиление побочных эффектов по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 3,35, 95% ДИ от 2,34 до 4,79; 8 РКИ; 748 женщин; I2 = 0%; доказательства низкого качества).
Общее качество доказательств варьировалось от очень низкого до низкого. Основными ограничениями были риск систематической ошибки и неточные результаты.
Метформин снижает гиперинсулинемию и подавляет чрезмерную выработку андрогенов яичниками. Предполагается, что, как следствие, метформин может улучшить результаты вспомогательных репродуктивных технологий, таких как СГЯ, беременность и уровень живорождений.
Применение метформина при синдроме поликистозных яичников
Полный текст:
Аннотация
В последнее время убедительно показано, что инсулинорезистентность и аддитивная гиперинсулинемия являются уникальными чертами синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Дополнительные исследования с оценкой влияния препаратов, воздействующих на гиперинсулинемию, безусловно, необходимы перед официальными рекомендациями по их использованию в клинической практике. В работе представлены данные о 12-недельной терапии метформином у 65 женщин с СПКЯ с анализом результатов на основании исследования инсулинемии и гликемии в процессе орального глюкозотолерантного теста, выполненного до и после терапии. Оценка инсулинорезистентности, чувствительности к инсулину, функции р-клеток и секреторного ответа инсулина на стимуляцию глюкозой осуществлялась при использовании математических моделей с расчетом суррогатных индексов (по данным орального глюкозотолерантного теста), валидизированных с референтным методом клэмпа. Установлено, что метформин оказывает положительное влияние на метаболические нарушения у женщин с СПКЯ путем повышения чувствительности к инсулину и снижения интегрального секреторного ответа инсулина на оральную стимуляцию глюкозой, создавая условия для адекватного ответа на стимул, в виде улучшения опосредованной инсулином утилизации глюкозы при снижении компенсаторной гиперинсулинемии. Восстановление адекватности секреторного ответа на стимуляцию глюкозой способствует уменьшению степени аддитивной гиперинсулинемии только у женщин с СПКЯ, имеющих дисфункцию р-клеток, обусловленную преобладанием снижения периферической чувствительности к инсулину, но не секреторным дефектом.
Ключевые слова
Для цитирования:
Зыкова Т.А., Мельниченко Г.А., Стрелкова А.В., Савенко Б.А., Симонова Е.В., Дедов И.И. Применение метформина при синдроме поликистозных яичников. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(1):34-40. https://doi.org/10.14341/probl11302
For citation:
Zykova T.A., Mel’nichenko G.A., Strelkova A.V., Savenko B.A., Simonova E.V., Dedov I.I. The use of metformin for polycystic ovary syndrome. Problems of Endocrinology. 2004;50(1):34-40. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11302
Понимание того, что инсулинрезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) являются ключевыми компонентами патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), дало толчок к развитию новых стратегий лечения женщин с этим заболеванием [9, 14]. В литературе широко представлены данные о роли восстановления чувствительности к инсулину как фактора, благоприятно действующего на репродуктивную систему и восстановление фертильности, однако дополнительные исследования по применению препаратов, воздействующих на ГИ, безусловно, необходимы перед официальными рекомендациями по их использованию в клинической практике [1, 10]. К настоящему времени уже опубликованы итоги нескольких исследований с оценкой применения метформина у женщин с СПКЯ с неоднозначными результатами [1, 5, 7, 8, 10, 14, 18]. Метформин — бигуа- нид, механизм действия которого заключается в повышении периферической чувствительности к инсулину и в ингибировании печеночной продукции глюкозы [5]. При использовании метформина отмечается небольшое повышение скорости утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии и в связи с этим может быть назначен пациентам с ИР при нормальной толерантности к глюкозе, в том числе и женщинам с СПКЯ [10].
Целью данной работы было оценить влияние метформина на чувствительность к инсулину и компенсаторную ГИ у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела.
Материалы и методы
В соответствии с поставленной целью в исследование были включены 140 женщин, из них 30 здоровых (1-я группа — с нормальной массой тела, 2-я группа — с избыточной массой тела) и 110 женщин с СПКЯ (3-я группа — 67 женщин с нормальной, 4-я группа — 43 женщины с избыточной массой тела).
Критерии включения женщин с СПКЯ в исследование: 1) подтверждение диагноза СПКЯ на основании нижеперечисленных критериев; 2) репродуктивный возраст; 3) проживание в регионе Европейского Севера; 4) информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения женщин из исследования: 1) несоответствие клинических проявлений критериям СПКЯ; 2) прием оральных контрацептивов; 3) любая медикаментозная терапия по поводу острых или хронических заболеваний; 4) наличие любых проявлений интолерантности к глюкозе до включения в исследование.
Терапевтическое вмешательство. 65 женщин с СПКЯ в течение 12 нед получали метформин в дозе 2 г в сутки. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГГГ) с нагрузкой 75 г глюкозы был выполнен с определением уровня глюкозы и инсулина натощак и через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой до и после назначения метформина. Определение уровня глюкозы проводили с помощью реактивов фирмы «Human Gasellschafl filr Biohemica und Diagnostica MbH» (Германия). Для определения содержания инсулина (РИА) использовали наборы фирмы «Linco Research, Inc., St. Charles, MO» (США).
Оценку степени ИР и чувствительности к инсулину, состояния первой и второй фаз секреции инсулина, а также общего секреторного ответа на стимуляцию глюкозой производили на основании описанных в литературе индексов [2, 4, 7, 12, 13, 16,17]. Референтным методом определения данных показателей является эугликемический клэмп, а непрямыми (суррогатными) методами оценки — индексы, полученные математическим путем при использовании показателей инсулина и глюкозы в процессе 01 1 Г. Данные индексы были рекомендованы к применению в клинической практике в тех случаях, когда прямые методы измерения не могут быть использованы в силу их трудоемкости и высокой стоимости [17]. Мы подразделили все используемые в работе индексы на 4 группы [2].
Индексы ИР в состоянии натощак:
— FIRI = индекс ИР натощак (Duncan М. N. и соавт., 1995) = инсулин базальный • глюкозу ба- зальную/25;
— KARO = индекс ИР натощак (Caro S. F., 1991) = глюкоза базальная • 18,02/инсулин базальный;
— НОМА = индекс ИР натощак (Mathews D. R. и соавт., 1985) = инсулин базальный • глюкозу ба- зальную/22,5.
— Индекс CEDER (Cederholm и соавт., 1990) = [75 000 + (глюкоза базальная — глюкоза 120 мин)* 1,15* 180*0,19-массу тела]/[120• log ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4) • ((глюкоза базальная + глюкоза 30 мин + глюкоза 60 мин. + глюкоза 120 мин.)/4)];
— ISIcomp. (Matsuda и соавт., 1999) = 10 000/V (глюкоза базальная • инсулин базальный ■ ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4) • ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4);
— MCRest. (Stumvoll М. и соавт., 2000) = MRCSTUM = metabolic clearance rate = 18,8 — 0,271 • ИМТ — 0,0052 • инсулин 120 мин — 0,27 • глюкоза 60 мин.
Индексы функции р-клеток:
фазы секреции инсулина (Stumvoll М. и соавт., 2000) = 287 + 0,4164 • инсулин 30 мин —
26,07 • глюкоза 30 мин + 0,9226 • инсулин базальный.
Индексы инсулинового ответа:
— SECHOMA (Mattews D. R. и соавт., 1985) = инсулин базальный • 7,175 • 3,33 /(глюкоза базальная — 3,5);
— D30I-G = инсулиногенный 30-минутный индекс (Seltzer Н. S. и соавт., 1967) = (инсулин 30 мин — инсулин базальный)/(глюкоза 30 мин — глюкоза базальная);
DAUCIG = интегральный инсулиногенный 120минутный индекс = площадь под кривой инсули- на/площадь под кривой глюкозы (Drivsholm Т., 1999).
Поскольку отношение чувствительности к инсулину к секреторным возможностям р-клеток индивидуально у каждого человека и существенно зависит от влияния внешних факторов, то нормативных показателей для количественного выражения данных величин (ИР, ИЧ, функция р-клеток) в опубликованных статьях нет. В нашем исследовании предварительно были определены количественные выражения анализируемых показателей у
Динамика инсулинемии в ходе 0111 до и после лечения метформином у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела (средние, стандартные отклонения)
Исходная клиническая характеристика женщин, получавших терапию метформином в течение 3 мес (средние, стандартные отклонения)
Женщины с ИМТ > 25 кг/м 1
Гирсутное число, бал-
Примечание. ОТ — объем талии; ОБ — объем бедер.
Женщины с ИМТ 25 кг/м 1
9,61 ± 5,35 7,98 ± 4,26 0,009 12,00 ± 5,99
8,56 ± 4,21 7,84 ± 3,19 0,650 9,61 ± 5,31
61,16 ± 39,90 57,54 ± 39,66 0,484 66,48 ± 40,87
49,97 ± 30,68 42,46 ± 28,35* 0.026 61,02 ± 31,44
40,23 ± 30,30 31,46 ± 19,92 0,070 53,12 ± 38,21
29,28 ± 20,11* 29,28 ± 20,27 0,604 29,28 ± 20,49*
95,53 ± 55,21 77,09 ± 43,34 0,017 122,65 ± 59,58
75,95 ± 37,94* 70,04 ± 39,66 0,103 84,64 ± 34,55
здоровых женщин такой же этнической популяции, соответствующего возраста и массы тела, но с овуляторными менструальными циклами без клинических проявлений гиперандрогении. В последующем числовые значения индексов оценки резистентности к инсулину (чувствительности к инсулину) и функциональные возможности секреторного ответа р-клеток на стимуляцию глюкозой (функция р-клеток) в группах применения метформина (как до, так и после лечения) сравнивали с аналогичными показателями здоровых женщин, которые лечение метформином не получали, но числовые значения этих индексов у них рассматривались в данной работе как норма. Чувствительность к инсулину была снижена у женщин с СПКЯ как с избыточной, так и с нормальной массой тела. Метформин ВМС назначали по следующей схеме: в течение 1-й недели 500 мг перед сном, в течение 2-й недели 500 мг вместе с первым глотком пищи во время завтрака и перед сном; в течение 3-й недели добавляли 500 мг препарата во время обеда, на 4-й неделе — 500 мг во время ужина. Последующие 2 мес лечения женщины получали 2000 мг метформина до проведения повторного ОГГГ, который проводили утром натощак через 12—14 ч после последнего приема метформина. Оценку результатов использования метформина производили на основании следующих данных: сравнение динамики инсулинемии в ходе ОГГГ до и после лечения: сравнение динамики гликемии в ходе ОГГГ до и после лечения. Оценку динамики степени резистентности к инсулину, чувствительности к инсулину периферических тканей и первой и второй фаз секреции инсулина р-клетками осуществляли с помощью математических моделей определения описанных индексов. Обработку данных выполняли в статистическом пакете «SPSS 10.0.2». Для сравнения анализируемых показателей «до и после» применяли тест Уилкоксона. Анализ показателей между группами проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. Клиническая характеристика женщин,
При ме ча ние. Здесь и в табл. 3 различия «до—после” по критерию Уилкоксона: * — р 1
после Площадь под кривой:
Индексы (по данным ОПТ) на фоне терапии метформином у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела (средние, стандартные отклонения)
Женщины с ИМТ > 25 кг/м 2
74999,69 ± 0,47** 74999,67 ± 0,55*
Индексы, отражающие функцию р-клеток
Индексы, отражающие секреторный ответ инсулина на глюкозу
При ме ча ние. Различия «до—после» по критерию Уилкоксона: * — р < 0,01, *** — р <0,001.
шением компенсаторной ГИ, которая была выявлена у женщин с СПКЯ на фоне снижения чувствительности к инсулину до назначения терапии в целом по группе (см. табл. 2). В результате терапии метформином достоверно снизился уровень стимулированного глюкозой инсулина и уменьшился показатель площади под кривой (ППК) инсулина, что привело к исчезновению различий по уровню базального инсулина (имевшихся до лечения) в группах женщин с нормальной и избыточной массой тела, а также к снижению уровня базального инсулина в группе женщин с избыточной массой тела (см. табл. 2).
У худых женщин снизился изначально повышенный уровень инсулина на 30-й минуте теста за счет снижения скорости его прироста в течение первых 30 мин теста (см. табл. 2). У полных женщин снизились изначально повышенные уровни инсулина на 60-й и 120-й минутах ОПТ (см. табл. 2), причем нормализовался ранний секреторный ответ со смещением максимальной инсулинемии на 30-ю минуту теста. С помощью метформина удалось достигнуть снижения степени компенсаторной ГИ и у худых, и у полных женщин с СПКЯ. Однако у худых женщин с СПКЯ снижение ГИ привело к повышению гликемии после лечения, что свидетельствовало об ухудшении инсулинопосре- дованной утилизации глюкозы в этой группе. Эти данные позволили предположить, что у худых женщин с СПКЯ имелись проявления дисфункции 13- клеток, обусловенные не только сниженной чувствительностью к инсулину, но и недостаточными секреторными возможностями р-клеток (см. табл. 3). Вероятно, секреторный дефект был обусловлен ге-
Здесь и на рис. 2, 3: 1 — до лечения; 2 — после лечения метформином. По осям ординат здесь и на рис. 2: содержание инсулина (в мкЕД/мл); по осям абсцисс здесь и на рис. 2, 3: время (в мин).
нетическими факторами (например, в случаях с семейным анамнезом сахарного диабета типа 2). Известно, что при СПКЯ наследуются специфические для синдрома пострецепторные дефекты действия инсулина [8, 9].
В пользу наличия пострецепторного дефекта действия инсулина свидетельствовал и факт сдвига кривой инсулинемии вправо (максимальная инсу- линемия регистрировалась не на 30-й, а на 60— 120-й минуте О1Т1) у тех женщин с СПКЯ, у которых после применения метформина не было снижения инсулинемии (рис. 1, а). Данные аномалии не позволили [3-клеткам развить такую же существенную степень компенсаторной ГИ, которая регистрировалась у женщин с ожирением, имевших дисфункцию (3-клеток преимущественно за счет снижения чувствительности к инсулину при более высоких секреторных возможностях р-кле- ток. Выраженность степени компенсаторной ГИ способствовала появлению в большей или меньшей степени избыточной массы тела у женщин с СПКЯ. У женщин с избыточной массой тела, у которых ИР (или сниженная чувствительность к инсулину периферических тканей) преобладает над дисфункцией [3-клеток, имелась возможность для развития значительной компенсаторной ГИ, необходимой для преодоления сниженной чувствительности к инсулину (о чем свидетельствовало повышение показателя ППК инсулина у женщин с ожирением в ходе ОГГГ). Это и предопределяло большие, чем у худых женщин, возможности для развития избыточной массы тела. В нашей работе ППК глюкозы в процессе ОГГГ после лечения метформином существенно увеличилась только у худых женщин с СПКЯ (см. табл. 3), что было расценено нами как ухудшение процессов утилизации глюкозы, опосредованной инсулином, на фоне имевшегося у них секреторного дефекта [3-клеток, поскольку повышение значений индексов чувствительности к инсулину в результате терапии было зарегистрировано у женщин обеих групп (см. табл. 4). Увеличение ППК глюкозы произошло за счет повышения уровня глюкозы на 60-й минуте теста, достоверные различия по которому между сравниваемыми группами исчезли после терапии метформином (см. табл. 3). Таким образом, у худых женщин имелась недостаточная продукция инсулина, которая не соответствовала имеющейся у них степени снижения чувствительности к инсулину, что и привело к повышению уровня глюкозы (см. табл. 3). Избирательное увеличение ППК глюкозы только у худых женщин с СПКЯ произошло за счет повышения ее уровня на 60-й минуте теста, по показателям которой нивелировались различия с полными женщинами, имевшиеся до лечения метформином (см. табл. 3). Индексы, характеризующие ИР преимущественно натощак, значимо снизились после терапии метформином только в группе женщин с избыточной массой тела и не изменились у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела, т. е. терапия метформином способствовала снижению ИР натощак только в тех случаях, где она была повышена изначально (см. табл. 4). Степень повышения чувствительности к инсулину была более существенной у полных женщин. Наиболее информативными показателями, отражающими чувствительность к инсулину, оказались индексы ISIS- TUM и MRCSTUM, причем последний индекс отражал также скорость метаболического клиренса глюкозы, которая увеличилась как у худых, так и у полных женщин с СПКЯ (см. табл. 4). Индекс «ISI comp.» показал повышение чувствительности к инсулину после лечения только у полных женщин с СПКЯ, поскольку в его формулу не входил ИМТ. Индекс CEDER, напротив, был информативен только у худых, и показал повышение степени ИЧ только у худых женщин с СПКЯ. В целом по группе терапевтического вмешательства чувствительность к инсулину повысилась во всех случаях (см. табл. 4).
Различий по индексам, характеризующим функцию р-клеток, выявлено не было, так как до лечения метформином у женщин с СПКЯ не имелось проявлений интолерантности к глюкозе (см.
табл. 4). Логично предположить, что в случаях периферической резистентности к инсулину р-клетки вынуждены компенсаторно увеличивать секрецию инсулина, адаптируясь к состоянию сниженной чувствительности тканей, что проявляется аддитивной ГИ до истощения их функциональных резервов. Если секреторные возможности р-клеток недостаточны, как и в наших случаях у женщин с СПКЯ, то функция р-клеток истощается и со временем развивается либо интолерантность к глюкозе, либо сахарный диабет типа 2. Нарушения как секреции инсулина, так и чувствительности к нему рассматриваются как факторы риска развития СД типа 2. Индексы, характеризующие секреторный ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, свидетельствовали об уменьшении общего количества инсулина, выделяемого в процессе 0111 после терапии (см. табл. 4). Было отмечено снижение индекса DAUCIG, характеризующего интегральный секреторный ответ инсулина в процессе ОГГГ (по данным разницы ППК для инсулина и глюкозы до и после лечения), и у худых, и у полных женщин с СПКЯ, но изменений индекса SECHOMA, отражающего преимущественно базальную секрецию инсулина, не произошло (см. табл. 4). Таким образом, у женщин с СПКЯ снизилась ГИ в ответ на стимуляцию глюкозой за счет восстановления аде-
fl кватной секреции инсулина при уменьшении его общего количества в ходе ОГГГ. Инсулиногенный 30-минутный индекс «D30I-G”, который отражает быстрый инсулиновый ответ, снизился только у худых женщин с СПКЯ, причем очень существенно, почти в 15 раз. У полных женщин восстановилась адекватность секреторного ответа инсулина на стимуляцию глюкозой. Это проявилось в сдвиге временных показателей максимальной секреции инсулина на 30-ю минуту теста вместо 60-й, т. е. под влиянием метформина восстановилась ранняя фаза секреции инсулина (рис. 2).
По осям ординат — уровень глюкозы (в ммоль/л).
Таким образом, после терапии метформином не было выявлено различий между группами женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела по индексам, характеризующим интегральный секреторный ответ инсулина, но ранний секреторный ответ снизился только у худых женщин (см. рис. 2, а). Вышеописанные изменения произошли в результате повышения чувствительности к инсулину у всех женщин, получавших терапию. Эти данные при первичном рассмотрении материала дали нам основание полагать, что женщинам с СПКЯ без избыточной массы тела нельзя применять метформин в лечении овариальной дисфункции, но было непонятно, почему же тогда большая часть этих женщин с имевшейся до применения метформина аменореей (67%) ответили на назначение препарата восстановлением менструального цикла и появлением лидирующего фолликула по данным ультразвукового мониторинга овуляции?
Для решения этой задачи мы подразделили женщин без избыточной массы тела на 2 группы: с восстановлением овуляторного менструального цикла и с сохранившейся ановуляцией, и определили, какие особенности метаболизма отличали худых женщин, ответивших на терапию метформином, от тех, кто на лечение не ответил. Оказалось, что худые женщины, у которых в процессе терапии повысился уровень инсулина на 30-й минуте теста и индекс «D30I-G», характеризовались более выраженной дисфункцией р-клеток, чем женщины, которые ответили на терапию снижением индекса»О301-С’ (рис. 2, а). Кроме того, в группе женщин, у которых повысился в процессе терапии индекс «D30I-G», наблюдалось смещение максимальной инсулинемии вправо (см. рис. 2, а), что свидетельствовало о возможном пострецепторном дефекте действия инсулина [18]. Более высокие показатели гликемии в этой группе, несмотря на повышение инсулинемии, подтверждали факт ухудшения инсулинопос- редованной утилизации глюкозы (рис. 3, а). Наши данные созвучны с результатами исследований, показавших, что ИР и компенсаторная ГИ способствует появлению ФГА и ановуляции [8, 9, 14].
Сниженные показатели индексов, характеризующих первую фазу секреции инсулина, свидетельствуют о дисфункции р-клеток и являются клиническими маркерами, определяющими противопоказания к монотерапии метформином у женщин с СПКЯ и нормальной или сниженной массой тела.
Из 65 женщин полностью программу лечения закончили 43 (67%). Выбыла из исследования 21 (33%) женщина, из них 5 (8%) в результате наступившей в процессе терапии беременности, а 16 (25%) — по разным обстоятельствам, которые не были связаны с побочными эффектами метформина.
Таким образом, оптимальный результат терапии метформином получен у женщин с обоими клиническими фенотипами СПКЯ (с нормальной и избыточной массой тела) при наличии дисфункции р-клеток с преобладанием нарушения чувствительности к инсулину. Худым женщинам с СПКЯ, имеющим нарушения первой фазы секреции инсулина (секреторный дефект р-клеток), монотерапия метформином не показана. Индивидуальное определение степени снижения чувствительности к инсулину, нарушений первой и второй фаз секреции инсулина и количественных показателей секреции инсулина при стимуляции глюкозой возможно в клинической практике и может быть выполнено при использовании математических моделей оценки этих показателей [17].
Женщинам с СПКЯ без избыточной массы тела, имеющим дисфункцию р-клеток с преобладанием секреторного или пострецепторного дефектов, терапия метформином не показана.