Метформин и почки как действует

Метформин (Metformin)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Метформин

Фармакологическое действие

Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Фармакокинетика

После приема внутрь метформин медленно и неполностью абсорбируется из ЖКТ. C max в плазме достигается примерно через 2.5 ч. При однократной дозе 500 мг абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках.

Выводится почками в неизмененном виде. T 1/2 из плазмы составляет 2-6 ч.

При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.

Показания активных веществ препарата Метформин

Режим дозирования

Принимают внутрь, во время или после приема пищи.

Доза и кратность приема зависят от схемы терапии, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Профиль побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше такой же, как у взрослых.

Противопоказания к применению

Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактат-ацидоза.

Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Про одновременном приеме с этанолом повышается риск развития лактат-ацидоза.

Нифедипин повышает абсорбцию и C max метформина.

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Описание

Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов

Код АТХ

Фармакодинамика:

Метформин снижает гипергликемию не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здорового человека. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Стимулирует синтез гликогена активируя гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

Кроме того оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает концентрацию общего холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной либо умеренно снижается.

Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Фармакокинетика:

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина обнаруженного в кале составляет 20-30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается что фармакокинетика его всасывания нелинейна.

Максимальная концентрация (С_mах) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме крови достигается через 25 ч. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и как правило не превышает 1 мкг/мл.

Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани практически не связывается с белками плазмы. С_mах в крови ниже С_mах в плазме крови и достигается примерно за то же время.

Метформин проникает в эритроциты. Вероятно эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объем распределения составляет 63-276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше чем клиренс креатинина) что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции.

Период полувыведения составляет приблизительно 65 ч.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина соответственно период полувыведения увеличивается концентрация метформина в плазме крови повышается повышается риск его кумуляции.

При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей С_mах и площадь по кривой «концентрация-время» (AUC_0-t) метформина были снижены примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Показания:

Сахарный диабет 2 типа особенно у пациентов с ожирением при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к метформину и/или любому вспомогательному веществу препарата;

— диабетический кетоацидоз диабетическая прекома кома;

— почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин);

— острые состояния протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее рвоте) тяжелые инфекционные заболевания шок;

— клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики дыхательная недостаточность острый инфаркт миокарда);

— обширные хирургические операции и травмы когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»);

— печеночная недостаточность нарушение функции печени;

— хронический алкоголизм острое отравление алкоголем;

— лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе);

— применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;

— соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

— детский возраст до 10 лет.

С осторожностью:

Применять препарат у детей в возрасте от 10 до 12 лет лиц старше 60 лет выполняющих тяжелую физическую работу что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 45-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете или сахарном диабете 2 типа препарат должен быть отменен и назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

Способ применения и дозы:

Препарат Метформин принимают внутрь во время или после еды не разжевывая запивая достаточным количеством воды.

Взрослые

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

— Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

— Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови.

— Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут разделенная на 3 приема.

— Медленное увеличение дозы может способствовать уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

— Пациенты принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут могут быть переведены на прием препарата 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут разделенная на 3 приема.

В случае планирования перехода с другого гипогликемического препарата необходимо прекратить прием этого препарата и начинать прием препарата Метформин в дозе указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин в дозировках 500 мг или 850 мг составляет одну таблетку 2-3 раза в сутки в то время как дозу инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки

С 10-летнего возраста препарат может применяться как в монотерапии так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг разделенная на 2-3 приема.

Монотерапия при предиабете :

Обычная доза составляет 1000-1700 мг в сутки после приема пищи разделенная на 2 приема.

Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможного снижения функции почек дозу препарата Метформин необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).

Пациенты с нарушением функции почек

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Пациенты с клиренсом креатинина 45-59 мл/мин: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг один раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг в сутки разделенная на 2 приема. Функция почек должна тщательно контролироваться (каждые 3-6 месяцев). Если клиренс креатинина ниже 45 мл/мин прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Длительность лечения

Препарат Метформин следует принимать ежедневно без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто: > 1/10; часто: 1/10-1/100; нечасто: 1/100-1/1000; редко: 1/1000-1/10000; очень редко: Симптомы : при применении метформина в дозе 85 г (в 425 раз превышающей максимальную суточную дозу) гипогликемии не наблюдалось однако отмечалось развитие лактоацидоза. Значительная передозировка метформина или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»).

Лечение : в случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить пациента срочно госпитализировать и определив концентрацию лактата уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после при условии что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации возрастает риск развития лактоацидоза особенно в случае:

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств содержащих этанол.

Комбинации требующие применения с осторожностью

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС) системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе повышают концентрацию глюкозы в крови иногда вызывая кетоз. Во время лечения ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин если клиренс креатинина ниже 60 мл/мин.

Бета₂-адреномиметики назначаемые парентерально: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины инсулином акарбозой салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_mах метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды глюкагон эстрогены пероральные контрацептивы фенитоин симпатомиметики никотиновая кислота изониазид блокаторы «медленных» кальциевых каналов левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2.

При совместном применении с метформином:

Особые указания:

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска такие как декомпенсированный сахарный диабет кетоз продолжительное голодание алкоголизм печеночная недостаточность и любое состояние связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза. Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков таких как мышечные судороги сопровождающиеся диспепсическими расстройствами болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой болью в животе и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 725) содержащие лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина:

В случае клиренса креатинина менее 45 мл/мин применение препарата противопоказано. Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных лекарственных средств диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием метформина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Дети и подростки

Клинический опыт применения метформина у детей в возрасте от 10 до 12 лет ограничен поэтому у детей в указанной возрастной группе необходим наиболее тщательный контроль. Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лечения метформином. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год было показано что метформин не влияет на рост и половое созревание. Однако ввиду отсутствия долгосрочных данных рекомендован тщательный контроль последующего влияния метформина на эти параметры у детей особенно в период полового созревания.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины репаглинидом и др.).

Применение препарата у пациентов с предиабетом рекомендовано при наличии дополнительных факторов риска развития явного сахарного диабета 2 типа к которым относятся:

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах втрое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует предостеречь пациентов о риске развития гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины репаглинидом инсулином и др.) при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг 850 мг и 1000 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 таблеток в банку из полиэтилена низкого давления.

3 или 6 контурных ячейковых упаковок или банку с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Открытое акционерное общество «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Ирбитский химфармзавод»), 623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124-а, Россия

Источник

Возможности применения метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек

Пациенты с СД 2 типа и хронической болезнью почек относятся к категории больных с высочайшим риском сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, которые являются ведущей причиной смертности в этой популяции [1]. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetic Association, ADA), Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE), Международная диабетическая федерация (Intrenational Diabetic Federation, IDF) и Европейская ассоциация по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) рекомендуют метформин в качестве терапии первой линии у пациентов, страдающих СД 2 типа, ожирением и нарушениями углеводного обмена, такими как гипергликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе [2, 3]. Однако применение метформина у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) серьезно ограничено из-за потенциального риска лактоацидоза [4]. Это подтверждается последними данными о механизме действия метформина [5] и его положительном влиянии на многочисленные общие факторы риска ССЗ и ХБП [6].

Метформин и хроническая болезнь почек

На сегодняшний день крупных рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности гипогликемических препаратов или инсулина у пациентов с ХБП не проводилось. Американские нефрологи разработали рекомендации по лечению гипергликемии для пациентов с ХБП (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI) [7]. Принципы терапии были разработаны с учетом данных, полученных в исследованиях у пациентов с нормальной функцией почек или 1–2-й стадиями ХБП. У больных с продвинутыми стадиями ХБП такие исследования не проводились. У пациентов с выраженным снижением функции почек подходы к терапии часто пересматриваются и дозы препаратов меняются, так как увеличивается риск развития гипогликемии в результате снижения клиренса инсулина и нарушения глюконеогенеза в почках. Состояние хронической почечной недостаточности также связано с необходимостью отмены многих препаратов из-за высокого риска побочных эффектов на фоне хронической тканевой гипоксии. Метформин относится к таким препаратам из-за потенциального развития лактоацидоза. Для пациентов на диализе разработчики K/DOQI рекомендуют применять подходы к терапии, разработанные ADA.

Снижение функции почек является наиболее частым фактором риска развития лактоацидоза. Согласно рекомендациям Британского национального фармацевтического справочника (British National Formulary), до 2002 г. метформин не назначали пациентам с уровнем креатинина сыворотки крови выше 130 мкмоль/л для мужчин и 150 мкмоль/л для женщин. В 2002 г. K/DOQI рекомендовало оценивать функцию почек по уровню СКФ, рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), и исходя из этих значений определять стадию ХБП. Многие национальные руководства рекомендуют отменять метформин, если уровень СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м2 (3-я стадия ХБП). Вопреки этому многие пациенты со сниженной СКФ принимают метформин. Как показали последние исследования, у пациентов с 3-й стадией ХБП (СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2), принимавших метформин, не было случаев лактоацидоза [8]. В результате недавнего метаанализа, включавшего данные публикаций с января 1959 по март 2002 г., не обнаружено доказательств увеличенного риска лактоацидоза, связанного с терапией метформином, по сравнению с другой антигипергликемической терапией [9–11].

Это послужило причиной для пересмотра ранее утвержденных ограничений терапии метформином. В 2009 г. в Национальных рекомендациях по контролю за глюкозой в крови при СД 2 типа (National Evidence Based Guidelines for Blood Glucose Control in type 2 diabetes) было рекомендовано применять метформин у пациентов с 3-й стадией ХБП и считать 4-ю и 5-ю стадии ХБП абсолютным противопоказанием для его назначения. Таким образом, снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 рассматривают как консервативное, а СКФ 45–30 мл/мин/1,73м2 – как пограничное значение для терапии метформином. Стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 отражает потерю 50% функционирующей почечной ткани [8] и связано с усилением традиционных (особенно СД 2 типа и артериальной гипертензии) и развитием нетрадиционных факторов риска (анемии, гиперпаратиреоза с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, высоким уровнем мочевой кислоты и гомоцистеина и др.), атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13].

Влияние метформина на сердечно-сосудистые заболевания

По данным исследования UKPDS, макрососудистые осложнения преобладают у пациентов с СД и являются ведущей причиной смертности [14]. Накапливаются доказательства того, что длительная терапия метформином снижает развитие сердечно-сосудистых осложнений. В опубликованном по результатам UKPDS проспективном пятилетнем исследовании было продемонстрировано, что при отсутствии разницы в гликемическом контроле у пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение риска развития инфаркта миокарда на 33% и снижение смертности, связанной с диабетом, на 30% по сравнению с пациентами, соблюдавшими диету в период наблюдения [15].

Другое исследование у пациентов с СД 2 типа показало, что в группе, получавшей метформин и инсулин, риск развития макрососудистых осложнений снизился на 39% по сравнению с группой, получавшей плацебо и инсулин (ДИ 9,2–66,6) [16]. Кроме того, было показано благоприятное влияние метформина на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо [17]. У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, принимавших метформин, также было отмечено улучшение показателей эндотелиальной функции и коагуляции по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [18].

Несмотря на представленные данные о положительном влиянии метформина на сердечно-сосудистые осложнения, есть и противоположные результаты. В исследовании UKPDS было показано, что добавление метформина пациентам, уже получающим сульфонилмочевину, увеличивает смертность, связанную с диабетом [14]. По данным исследования ACCORD, у пациентов с СД 2 типа и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которые для достижения нормогликемии получали интенсифицированную гипогликемическую терапию, было выявлено увеличение смертности, но достоверных различий в начальной и конечной точке исследования получено не было. В исследовании ADVANCE не было получено достоверных различий по макрососудистым рискам в группах, получающих стандартную и интенсифицированную терапию [19]. Неоднозначные данные обусловливают необходимость дальнейшего исследования оптимальной гипогликемической терапии СД 2 типа. Однако недавний метаанализ [21] продемонстрировал значительное снижение ССЗ при интенсивном гликемическом контроле, хотя и не было достигнуто уменьшения общей смертности или частоты инфарктов.

Метформин и сердечная недостаточность

Сердечную недостаточность рассматривают как относительное противопоказание для назначения метформина из-за риска развития лактоацидоза, но, несмотря на это, были проведены работы, изучающие применение метформина у больных с сердечной недостаточностью. В недавнем обзоре рассмотрены данные восьми исследований, продемонстрировавших эффективность и безопасность гипогликемической терапии у пациентов с СД 2 типа с сердечной недостаточностью [21]. В трех исследованиях из данного обзора изучалось применение метформина у 3327 пациентов, и хотя ни одно из этих исследований не являлось рандомизированным, было показано, что терапия метформином снижала смертность на 14% по сравнению с другими гипогликемическими препаратами и инсулином. В России было проведено крупное популяционное исследование РЭМБО (Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в Борьбе с сахарным диабетом у больных ХСН), продемонстрировавшее преимущества терапии метформином по сравнению с контрольной группой в отношении течения сердечной недостаточности [22].

Метаболические эффекты метформина

Улучшение исходов сердечно-сосудистых заболеваний, потенциально связанных с терапией метформином, можно объяснить ее положительным влиянием на метаболические факторы риска ССЗ [23]. Положительное действие метформина в отношении метаболических факторов представлено в таблице 1. Терапия метформином была эффективна в отношении показателей дислипидемии и коагуляции, веса и индекса массы тела. Причем снижение антропометрических показателей превышало подобное на терапии препаратами сульфонилмочевины. Программа профилактики диабета (Diabetes Prevention Program) продемонстрировала уменьшение случаев метаболического синдрома на 17% среди пациентов, принимавших метформин, по сравнению с плацебо. Несмотря на то что изменение образа жизни приводило к снижению частоты метаболического синдрома на 41% и улучшению всех его показателей, терапия метформином была результативнее в отношении изменения показателей окружности талии, контроля гликемии и повышения уровня липопротеинов высокой плотности [24]. Положительное влияние метформина на метаболические показатели связывают с механизмом его действия.

Механизм действия метформина

До недавнего времени механизм действия метформина оставался неясным, но последние исследования показали, что метформин вызывает фосфорилирование цАМФ – коактиватора CREB-протеина, что приводит к уменьшению экспрессии гена, индуцирующего глюконеогенез [5]. Кроме этого, метформин увеличивает инсулин-опосредованную утилизацию глюкозы в периферических тканях, улучшая гликемический контроль и уменьшая концентрацию свободных жирных кислот – субстрата, доступного для глюконеогенеза [25]. Все это обусловливает основные метаболические эффекты метформина (рис. 1). Эти данные позволяют предположить, что терапия метформином может увеличивать продолжительность жизни пациентов и положительно влиять на их выживаемость.

Метформин и выживаемость

На сегодняшний день одним из самых известных и заслуживающих внимания препаратов метформина является Метфогамма («Вёрваг Фарма», Германия). Метфогамма имеет широкий спектр дозировок – 500, 850 и 1000 мг по 30 и 120 таблеток в упаковке. Терапия препаратом Метфогамма позволяет эффективно контролировать нарушения углеводного и жирового обмена и снижает многочисленные общие факторы риска ССЗ и ХБП; положительно влияет на свертывающую систему крови, улучшает ее реологические свойства, уменьшает риск тромботических осложнений СД; способствует нормализации эндотелиальной функции; достоверно улучшает показатели массы тела, индекса массы тела и окружности талии и оказывает профилактическое действие относительно развития метаболического синдрома. Все это положительно влияет на прогноз и выживаемость, позволяет снизить количество катастрофических сердечно-сосудистых осложнений, общую смертность и смертность, связанную с диабетом, что особенно актуально для пациентов с сочетанием СД и ХБП, которые относятся к категории высочайшего риска ССЗ и их неблагоприятных осложнений.

Терапия Метфогаммой (метформин) рассматривается как достаточно безопасная относительно риска развития лактоацидоза, ее возможно назначать пациентам с 3-й стадией ХБП. Пограничным значением для начала терапии метформином считается СКФ 45–30 мл/мин/1,73м2 (3В стадия ХБП). Абсолютным противопоказанием для метформина является СКФ менее 30 мл/мин/ 1,73 м2 (4-я стадия ХБП). Таким образом, назначение Метфогаммы пациентам с сочетанием СД 2 типа и ХБП 1–3-й стадии можно считать оправданным, безопасным и перспективным. В заключение следует отметить, что в настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской группой по разработке тактики ведения СД 2 типа (European NIDDM Policy Group, 1993). Терапия метформином широко применяется во всех странах мира. По частоте назначения больным СД 2 типа метформин занимает лидирующие позиции среди других пероральных сахароснижающих препаратов.

На сегодняшний день одним из самых известных и заслуживающих внимания препаратов метформина является Метфогамма («Вёрваг Фарма», Германия). Метфогамма имеет широкий спектр дозировок – 500, 850 и 1000 мг по 30 и 120 таблеток в упаковке.

Терапия препаратом Метфогамма

Все это положительно влияет на прогноз и выживаемость, позволяет снизить количество катастрофических сердечно-сосудистых осложнений, общую смертность и смертность, связанную с диабетом, что особенно актуально для пациентов с сочетанием СД и ХБП, которые относятся к категории высочайшего риска ССЗ и их неблагоприятных осложнений.

Источник