Механизм действия варфарина как антикоагулянта
Варфарин (Warfarin)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Варфарин
Фармакологическое действие
Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.
Фармакокинетика
После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.
Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.
Показания активных веществ препарата Варфарин
Режим дозирования
Побочное действие
Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.
Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.
Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.
Противопоказания к применению
Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.
Угрожающий аборт, беременность.
Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.
Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.
Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.
При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Применение у пожилых пациентов
При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.
Особые указания
Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.
В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.
При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.
Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.
С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.
Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.
При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.
Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.
При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.
Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.
При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.
При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.
При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.
Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.
При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.
У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.
При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.
При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.
При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.
При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.
При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.
При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.
При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.
При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.
При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.
При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.
Антикоагулянты непрямого действия: варфарин
В 1921 году местный ветеринар Фрэнк Шолфилд заметил, что все эти животные кормились силосом сладкого клевера (Melilotus), который покрылся плесенью в сырости. Шолфилд провел серию экспериментов на кроликах и подтвердил свою гипотезу: кролики действительно умирали от кровотечений после кормления плесневелым донником.
Группа кроликов, поедавших незараженное сено, была жива, активна и здорова. Заменить корм фермерам не позволяло финансовое положение, а ситуация оставалась плачевной и кровоточивой. Американский ветеринар Л. М. Родерик в 1929 году установил, каким именно образом кровь перестает сворачиваться: это связано с дисфункцией II фактора свертывания — протромбина. Что за вещество влияет на свертываемость, выяснили лишь спустя 11 лет, и заслуга эта по праву принадлежит исследовательской группе университета Висконсина под руководством профессора Карла Линка.Один из исследователей, Гарольд Кэмпелл, выделил дикумарол.
Дикумарол — производное растительного кумарина, запах которого мы ощущаем рядом со свежескошенной травой. Однако сам кумарин на коагуляцию не влияет, а приобретает антикоагулянтные свойства только после брожения (метаболизма грибов родов Fusarium, Stachybotrys, Aspergillus, Monopodium и бактерий Clostridium Perfrigens, Escherichia Coli), что и произошло с плесневелым клевером. В результате получается полноценный микотоксин — дикумарин.
Варфарин называется антагонистом витамина К, так как нарушает синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а это II (протромбин), IX (фактор Кристмаса), VII (проконвертин), X (фактор Стюарта-Прауэра), а также протеинов С (витамин К-зависимый протеолитический фермент) и S (плазменный гликопротеин). Перечисленные факторы свертывания зависят от витамина К функционально: эпоксидная (окисленная) форма витамина К под действием фермента витамин К-эпоксидредуктазы восстанавливается в его гидрохиноновую форму (восстановленный витамин К). Окисление в эпоксидную форму (обратно) происходит с помощью гамма-глутамилкарбоксилазы. Именно этот фермент превращает неактивные формы факторов свертывания в биологически активные путем карбоксилирования их глутаматных остатков. После карбоксилирования факторы свертывания могут взаимодействовать с фосфолипидами эндотелия сосудов и участвовать в гемостатическом каскаде (рис. 1).
Рисунок 1 | Механизм действия варфарина
Но тут врывается варфарин и необратимо блокирует фермент витамин К-эпоксидредуктазу, следовательно, не происходит восстановления витамина К, и весь цикл превращений прекращается. Гамма-глутамилкарбоксилаза не активирует факторы свертывания. Последние циркулируют в крови в функционально неактивной форме, им даже дано специальное название PIVKA (proteins induced by vitamin K absence).
Например, второй фактор, заблокированный варфарином, содержащийся в крови в неактивной форме, называется PIVKA-II. Другие антикоагулянты непрямого действия (фениндион, аценокумарол, неодикумарин) также работают по этому механизму, но в кардиологическую практику прочно вошел только варфарин как препарат выбора для профилактики тромбозов.
Так как все эти процессы происходят в печени, на системном уровне, воссоздать эффект действия препарата in vitro, как в случае с гепарином, не представляется возможным. По той же причине эффект гипокоагуляции наступает не сразу (через 5–6 дней для варфарина, 4–5 суток для аценокумарола), а когда в крови истощаются запасы активных факторов свертывания.
Фармакокинетика
Препарат используется преимущественно для приема внутрь, так как хорошо всасывается из ЖКТ (80–90 %) — следовательно, он удобен для длительного самостоятельного приема, но применяется и в виде внутривенных инъекций.
Биодоступность при пероральном приеме достигает 100 %. Максимальная концентрация в крови — через 4 часа. Способен к кумуляции как материальной (в печени, особенно при ее патологии), так и функциональной, снижая скорость синтеза факторов свертывания.Важный аспект состоит в том, что варфарин связывается с альбуминами плазмы на 97–99 %, а свое действие препарат оказывает только в свободном виде.
Таким образом, необходимо быть осторожным при комбинации варфарина с другими лекарствами, также активно связывающимися с белками крови, так как они могут вытеснять варфарин из связи с белком, что повышает содержание свободного (активного) варфарина в плазме, а следовательно, повышается и риск кровотечений.
Другие препараты, повышающие риск кровотечений при совместном применении с варфарином:
На 99 % препарат подвергается биотрансформации в печени, и это очередной острый вопрос, касающийся комбинации препаратов. Варфарин, в частности его активная S-форма, метаболизируется в печени при участии цитохрома P450.
Некоторые лекарственные препараты (например, котримоксазол, метронидазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, амиодарон и др.) блокируют цитохром P450 и препятствуют биотрансформации варфарина в печени, в результате чего увеличивается его концентрация в крови и возрастает риск кровотечений.
Но есть и препараты, повышающие активность цитохрома, например, рифампицин, при приеме которого происходит обратное: варфарин активно метаболизируется и выводится из организма, вследствие чего повышается риск тромбоза. Метаболиты не обладают антикоагулянтной активностью и выводятся почками (90 %) и с желчью (10 %). Препарат проникает через плаценту и, как вы поняли, мы еще вернемся к этому моменту в разделе «противопоказания».
Минутка персонализированной медицины
Ген CYP2C9 кодирует фермент, участвующий в метаболизме варфарина — цитохром P450. Некоторые аллели этого гена (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) определяют низкую активность фермента, а значит, медленный метаболизм варфарина, высокую концентрацию препарата в крови и длительное его там нахождение, следовательно, сильный антикоагулянтный эффект. Таким пациентам требуются более низкие дозы препарата для обеспечения терапевтического эффекта.
Также известен ген VKORC1, кодирующий фермент витамин К-эпоксидредуктазу, «мишень» варфарина. У пациентов с заменой G на A в 1639 положении полинуклеотида экспрессируется меньше фермента и они более чувствительны к варфарину,а потому и им показаны более низкие дозы препарата.
Кажется, что клинического применения в современных реалиях это не находит, однако цифры поразительно разнятся: 95 % населения азиатских стран имеют аллель А и чувствительны к малым дозам, в то время как среди африканцев его имеют только 14 %. Мутации этого гена могут привести к полной резистентности к варфарину.
Показания
Препарат применяют для профилактики тромбозов и тромбоэмболий. Четыре патологии — абсолютные показания к применению варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений:
Также возможно применение в сочетании с антиагрегантами для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с перенесенным инфарктом миокарда. Применяется в том числе и у больных с ФП после стентирования в виде тройной антиагрегантной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и ингибитором Р2Y12 (клопидогрел/тикагрелор).
Однако последние исследования показывают, что замена в ТАТ варфарина на дабигатран в комбинации аспирин + клопидогрел/тикагрелор имеет неоспоримые преимущества в связи со снижением риска развития массивных или клинически значимых малых кровотечений.
Режим дозирования
Для подбора дозы и контроля эффективности и безопасности используют международное нормализованное отношение (МНО). Это метод оценки, основанный на сравнении показателей протромбинового времени пациента с нормой, что выражается отношением (прим. — МИЧ — международный индекс чувствительности, заводской показатель активности тромбопластина, написан на этикетке реактива):
Протромбиновое время, как нам известно из курса нормальной физиологии — это время, за которое образуется сгусток фибрина в крови при добавлении к ней хлорида кальция и тромбопластина, благодаря чему можно оценить внешний путь гемостаза и активность факторов I, II, V, VII и Х, три из которых как раз и блокирует варфарин.
Норма МНО здорового человека, не принимающего варфарин — 0,8–1,2.
Целевые значения МНО при приеме варфарина для каждой патологии разные: при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО = 2–3, для пациентов с протезированным клапаном МНО = 2,5–3,5.
Стоит помнить, что при повышении МНО выше рекомендуемых цифр велика вероятность кровотечений, при снижении МНО ниже 2 возникает риск тромбоза, поэтому при терапии непрямыми антикоагулянтами необходим его строжайший контроль.
Так как непрямые антикоагулянты раскрывают свой терапевтический потенциал примерно на 4-е сутки приема, для предупреждения тромбоза после сердечно-сосудистых катастроф рекомендуется его сочетание с НМГ (эноксапарином) по следующей схеме:
При бессимптомной угрозе кровотечений действуют по следующей схеме:
При необходимости перехода на терапию НОАК необходимо довести МНО до значения Побочные эффекты варфарина
Противопоказания к приему варфарина
Однако возможно использование варфарина при хронической болезни почек любой стадии, в отличие от НОАК. При массивном кровотечении (часто это бывают желудочно-кишечные кровотечения) необходимо переливание свежезамороженной плазмы.
Также при передозировке варфарином применяют препараты витамина К. При внимательном изучении механизма действия варфарина напрашивается вопрос: блокируется не витамин, а фермент, его восстанавливающий — как прием витамина К может изменить ситуацию?
Дело в том, что кроме витамин К-эпоксид редуктазы эпоксид может восстанавливать и ДТ-диафораза, для действия которой нужно значительно большее количество витамина К, что мы и обеспечим, введя препарат витамина К, например, викасол (менадион) или фитоменадион.
Викасол вводят внутримышечно в дозе 10–15 мг 2–3 раза в день, возможен пероральный прием 15–30 мг три раза в день. Также его применяют за три дня перед хирургическим вмешательством для профилактики массивных кровотечений. Фитоменадион принимают внутрь по 0,01–0,02 мг 3–4 раза в день. Необходим строгий контроль МНО для профилактики тромбозов.
В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на то, что варфарин является препаратом выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых катастроф, он несовершенен во многих аспектах: узость терапевтического окна, частый лабораторный контроль, влияние пищи и других препаратов на антикоагулянтный эффект, медленное начало и конец действия.
На смену им пришли НОАК, но так и не вытеснили из употребления: варфарин экономически выгоден, его можно использовать при ХБП любой стадии и есть возможность оценки уровня коагуляции и подбора дозы, несмотря на обязанность их частого контроля.
Источники:
Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования
Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.
Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)
Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:
Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.
Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.
Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.
Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).
Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.
Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.
Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.
ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).
Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.
Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.
Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.
Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.
Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.
Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.