Как восстанавливаются нервные клетки у человека
Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить
Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить
Картина художника и дипломированного нейрофизиолога Грега Данна, изображающая одну из главных зон взрослого нейрогенеза — гиппокамп.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Выражение «нервные клетки не восстанавливаются» является одним из лидеров среди расхожих в быту утверждений о человеческом мозге. При этом уже 20 лет как доказана его ложность, а количество рассматривающих это самое восстановление статей до сих пор увеличивается чуть ли не по экспоненте. Уже установлены зоны, где оно проходит, его функциональное значение, а также огромное количество влияющих на него факторов. А сколько еще предстоит открыть.
Конкурс «био/мол/текст»-2015
Эта работа опубликована в номинации «Лучшая обзорная статья» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Пошатнуть стереотип оказалось непросто.
Еще в начале прошлого века потеря нейронов в результате травмы или старения считалась фатальной — ведь даже лучшие умы настаивали на невозможности новообразования нейронов (или нейрогенез) у взрослых особей высших позвоночных. Впервые это постулировал гениальный С. Рамон-и-Кахаль [1], у которого на тот момент просто не могло быть инструментов исследования мозга, способных фиксировать малоинтенсивные постнатальные процессы. Авторитет Рамон-и-Кахаля был огромен, к тому же было известно, что с возрастом масса мозга снижается. О наличии малого пула стволовых клеток поводов задуматься не было, а отсутствие знаний о пластичности мозга не позволяло решить проблему интеграции новых нейронов в сложнейшую систему старых.
В результате убежденность в невозможности образования нервных клеток во взрослом состоянии была настолько твердой, что стала причиной ряда драматических историй в науке. Одним из первых, кто говорил о существовании взрослого нейрогенеза, был Джозеф Альтман. Используя новый для того времени метод авторадиографии с меченым тимидином (рис. 1), он и его сотрудники выпустили в 60-х целый ряд работ, утверждавших протекание нейрогенеза в зубчатой фасции гиппокампа, обонятельных луковицах и коре головного мозга у взрослых крыс, морских свинок, а также в новой коре у кошек [2].
Рисунок 1. Первые признаки взрослого нейрогенеза. Животным вводили 3 Н-тимидин — радиоактивный аналог обычного нуклеотида тимидина, — который тоже встраивается в ДНК делящейся клетки, но который потом можно регистрировать методом авторадиографии.
Альтман также предположил, что «взрослорождённые» нейроны имеют ключевое значение в процессах обучения и формирования памяти. Несмотря на то, что работы были выпущены в ведущих научных журналах, ученое сообщество проигнорировало их выводы, противоречившие установившемуся стереотипу. В результате Альтман прекратил работы по этому направлению. В начале 80-х его утверждения дополнились ультраструктурными доказательствами того, что возникающие в мозге взрослых крыс клетки похожи на нейроны. Кроме того, процессы деления были зафиксированы уже в мозге взрослых приматов — макак. Эти результаты получил Майкл Каплан, известный биолог и врач, позднее работавший в Университете Джонса Хопкинса и Национальном институте по проблемам старения (США). В ответ на его статьи некоторые именитые ученые говорили, что подобные результаты, полученные на крысах, не могут быть показательными, так как крысы не прекращают расти в течение жизни, следовательно, не могут когда-либо считаться «взрослыми». А обнаруженные деления в мозге макак сочли недостаточными для доказательства существования у них значительного нейрогенеза. Такие реакции не вдохновляли Каплана на продолжение исследований этой проблемы, и он занялся реабилитационной медициной [3].
. и всё же это удалось!
Одним из поворотных моментов в изучении нейрогенеза стала серия статей Фернандо Ноттебома, вышедшая в 80-х и 90-х годах. Сейчас Ноттебом — глава отдела экологии и этологии Рокфеллеровского университета, а тогда он занимался мозгом птиц, в частности — вокальным центром канареек. В ходе его работы выяснилось, что в отделах их мозга, гомологичных коре и гиппокампу приматов, помимо гибели происходит образование огромного количества новых клеток! При этом многие новые клетки являются нейронами и образуют синапсы, а активность всего этого процесса коррелирует со сложностью окружающей птицу среды. Несмотря на то, что многими эти результаты списывались на некую специфику птиц, они сильно сдвинули общественное мнение [3].
Исследование нейрогенеза продолжилось с новыми силами после введения в научную практику синтетических аналогов тимидина. Такие аналоги куда легче потом обнаружить в тканях, чем радиоактивные, которые использовал Альтман. Кроме того, были открыты маркеры клеток разных типов: нейронов различной степени зрелости, клеток глии, а также любых клеток, находящихся в фазе митоза, то есть делящихся. Это позволило еще увереннее говорить об активном нейрогенезе в зубчатой фасции гиппокампа и в стенках желудочков мозга с проекциями в обонятельные луковицы (рис. 2) [4]. Последние работы демонстрируют нейрогенез и в ряде других структур мозга: в хвостатом ядре, фронтальной коре, первичной и вторичной моторной и соматосенсорной коре (рис. 3) [5], [6]. Но недостаточно высокая активность процесса всё же не позволяет называть эти зоны нейрогенными, в отличие от двух вышеназванных.
Рисунок 2. Зоны мозга, в которых происходит нейрогенез: субвентрикулярная зона мозга (SVZ) в боковых стенках первых двух желудочков и субгранулярная зона зубчатой фасции гиппокампа (SGZ). У грызунов образующиеся в SVZ клетки потом мигрируют по ростральному миграционному тракту в обонятельные луковицы.
Рисунок 3. Зоны мозга человека, в которых происходит нейрогенез. У приматов клетки, образующиеся в субвентрикулярной области, мигрируют еще и в полосатое тело, которое представляет собой анатомическую структуру мозга, отвечающую за мышечный тонус, формирование условных рефлексов, а также регулирующую некоторые поведенческие реакции.
Нейрогенез в желудочках мозга значительно усиливается при каком-либо обонятельном опыте, а также при беременности у грызунов, так как узнавание детенышей у них сильно связано с обонянием [7], [8]. Результаты работ по исследованию нейрогенеза в этой зоне у человека пока не приводят к окончательным выводам: часть из них свидетельствует о его протекании у человека, другая ставит под сомнение миграцию нейронов в обонятельные луковицы. Недавно было показано, что у приматов новообразованные нейроны из субвентрикулярной зоны могут мигрировать в полосатое тело (или стриатум), отвечающее за сложные двигательные реакции и формирование условных рефлексов [9]. С повреждениями стриатума связан синдром Туретта, а также более серьезные проблемы, такие как болезни Паркинсона и Хантингтона. Поэтому в будущем можно рассчитывать на появление ряда работ по связанному с этой областью нейрогенезу.
Нейрогенез оказался важным инструментом в нашем организме.
Пожалуй, для человека самой важной нейрогенной зоной всё же можно назвать зубчатую фасцию гиппокампа. Гиппокамповая формация является частью лимбической системы и участвует в исполнении таких функций мозга, как интеграция и распределение по мозгу сенсорной информации, ответ на новизну, регуляция настроения и активности организма. Будучи частью круга Пейпеца, гиппокамп удерживает информацию при бодрствовании и участвует в ее переводе в кору больших полушарий во время сна, то есть из кратковременной памяти в долговременную. Нейрогенез вовлечен в осуществление некоторых из этих функций, выполнение которых становится возможным благодаря специфическим характеристикам образующихся клеток — в частности, молодые гранулярные клетки зубчатой фасции имеют более низкий порог долговременной потенциации, чем старшие [10]. Считается, что подобная пластичность играет роль в процессах обучения и памяти [11].
Скорость образования новых нейронов гиппокампа для взрослой крысы оценивается в 9000 клеток в сутки, однако большинство новообразованных клеток погибает между первой и второй неделями после своего рождения, из-за чего число окончательно интегрировавшихся в гиппокамп новых нейронов в месяц равно примерно 25000, что составляет около 3,3% их популяции [12]. Скорость нейрогенеза у человека оценивается в 700 нейронов ежедневно, а в год обновляется около 1,75% всего гиппокампа или же 0,004% нейронов его зубчатой фасции [13]. Половая специфика в этих показателях отсутствует, а с возрастом активность процесса снижается, при этом «качество» предшественников остается прежним, так как in vitro они культивируются так же хорошо, как и в молодом возрасте. Это позволяет предположить, что с возрастом происходит удлинение продолжительности клеточного цикла предшественников нервных клеток in vivo [14].
Стадии нейрогенеза в зубчатой фасции подробно описаны по морфологии клеток и набору специфических клеточных маркеров (рис. 4) [15].
Рисунок 4. Схема дифференцировки нервных стволовых клеток зубчатой фасции со специфическими маркерами разных стадий. Покоящиеся нервные предшественники (quiescent neural progenitors, в ранней классификации называемые радиальной глией) после активации цитокинами, ростовыми или иными факторами начинают делиться асимметричным митозом с образованием в базальной части делящегося нервного предшественника (amplifying neural progenitor, в ранней классификации — нерадиальный предшественник). Он, в свою очередь дважды поделившись, выходит из клеточного цикла и становится постмитотическим нейробластом (neuroblast 1, ранее — промежуточный прогенитор). Именно на этой стадии погибает большинство клеток. Оставшиеся превращаются в нейробласты второго порядка (neuroblasts 2, ранее — нейробласты) и затем в незрелые нейроны, мигрирующие в гранулярный слой, где завершается их созревание. Полное превращение нервной (нейральной) стволовой клетки в функциональный нейрон занимает около месяца.
В настоящее время ведутся споры относительно судьбы QNP (quiescent neural progenitors, покоящихся нервных предшественников) после деления. Согласно «оптимистической» модели, стволовые клетки мозга — по аналогии с гемопоэтическими стволовыми клетками — являются самовозобновляемыми: в результате асимметричного деления они дают клетку, дифференцирующуюся потом в нейрон, а затем возвращаются в покоящееся состояние и могут быть заново активированы. В противоположность этому, согласно «пессимистической» модели, стволовые клетки зубчатой фасции не способны к самовоспроизведению, и их активация в конечном итоге приводит к превращению в астроциты. Предполагают, что сами стволовые клетки используются только единожды в течение взрослой жизни, выходя из этого пула после серии быстрых делений, в результате которых образуются прогениторы. Это объясняет и связывает между собой снижение темпов нейрогенеза и рост количества астроцитов в течение жизни (рис. 5) [16].
Рисунок 5. «Оптимистическая» (слева) и «пессимистическая» (справа) модели деления стволовых клеток.
В то же время вторая модель не исключает возможности нахождения в зубчатой фасции или малых популяций самовоспроизводящихся стволовых клеток, или клеток с удлиненными G2/M-фазами, или же каких-то специфических клеток, не экспрессирующих нестин. В последнем случае их просто не удалось бы обнаружить при использованном дизайне эксперимента.
. на работу которого многое может повлиять
Уровень новообразования нервных клеток — в частности, в зубчатой фасции — может меняться под воздействием множества факторов. Если принять во внимание «пессимистическую» модель и роль нейрогенеза в осуществлении некоторых функций гиппокампа, а также патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний, станет очевидной важность определения мишеней для этих факторов — влияют ли они на молчащие стволовые клетки, расходуя их пул, или же способствуют выживаемости их потомков, или увеличивают количество их делений. Все влияния на нейрогенез в конечном итоге можно подразделить по результату их действия на положительные и отрицательные. К первым относятся как банальные (содержание в обогащенной среде, физическая нагрузка, прием антидепрессантов или мелатонина, социальные взаимодействия), так и специфические — вроде одноночной бессонницы или приема каннабиноидов. Ко вторым — радиация, стресс, хроническое недосыпание, злоупотребление опиатами, алкоголем и множество прочих общенегативных для мозга вещей.
Хотя в целом результат воздействия многих перечисленных факторов можно предугадать, механизм их воздействия, а также влияние их комбинаций требуют изучения — как для выстраивания правильной общей профилактики, так и для лечения конкретных заболеваний. Среди так называемых позитивных факторов особенно эффективным является обогащенная среда, включающая в себя физические упражнения. По различным данным, нахождение в течение небольшого количества времени (примерно от недели до месяца) в такой среде стабильно и значимо повышает уровень нейрогенеза, причем увеличение может быть даже пятикратным — в зависимости от возраста, состояния здоровья и других параметров [17]. Несмотря на активное изучение эффектов обогащенной среды на нейрогенез, на современном этапе исследований остается открытым вопрос о том, какие именно из ее компонентов (физическая или исследовательская активность) оказывают влияние на процесс формирования новых нейронов в мозге, а также на какие этапы нейрогенеза эти эффекты распространяются. Разрешение этих вопросов важно для поиска новых терапевтических и нейропротекторных воздействий и для нахождения эффективных путей регуляции нейрогенеза во взрослом мозге. Именно поэтому интерес к этой теме лишь усиливается, и количество статей по ней будет расти еще долгое время.
Невролог рассказал, как можно восстановить нервные клетки
Ученые нашли способ восстановления нервных клеток. Как пишет «Доктор Питер», заведующий отделением реабилитации Центра рассеянного склероза Городской больницы № 31 Глеб Макшаков рассказал, как это происходит.
По данным американских ученых, у пациентов после инсультов, травм головного мозга и таких заболеваний, как рассеянный склероз, возможна регенерация нервных клеток с помощью двигательной нагрузки. Испытания проводились на мышах, у которых симптомы, вызванные разрушением миелиновых оболочек, окружающих нервные волокна, и самих нервов, отвечающих за передачу импульсов от мозга к органам и обратно, проходили навсегда.
Как отметил Макшаков, с людьми немного сложнее. Однако при физической нагрузке у пациентов с рассеянным склерозом мозг восстанавливается — функциональные исследования это давно уже показали.
«Почему это происходит, тоже уже понятно: физическая, в том числе аэробная активность, уменьшает уровень воспаления в голове, которое и действует разрушительно на нервную ткань — чем меньше воспаление, тем лучше себя чувствуют миелиновая оболочка и нейроны. А если человек ведет сидячий образ жизни, да еще курит, страдает диабетом, то воспаление у него выражено сильнее, — рассказал врач. — С функциональным восстановлением сложнее: головной мозг построен по, так сказать, сетевому признаку. Один нервный центр в большей или меньшей степени отвечает за конкретную функцию, например, за движение руки или ноги. Ему для работы нужны другие центры. Основной центр с ними связан в процессе освоения моторных (двигательных) навыков человека. То есть один участок коры связан с разными участками головного мозга. Когда человек, у которого эти структурные связи разрушены, проходит физическую реабилитацию, они восстанавливаются, поэтому он чувствует себя лучше. Но полностью симптомы могут уйти только у тех, у кого болезнь застали вовремя, когда у нейронных связей еще есть достаточный резерв».
Невролог добавил, что для достижения эффекта восстановления физическая активность должна подбираться в зависимости от степени утраты функций пациента.
«Если он молод, у него нет двигательных ограничений, то физическая активность должна быть, как у здорового человека. Аэробная — 10 тысяч шагов в день (быстрая ходьба, бег) — ежедневно. Интенсивная физическая нагрузка — 2-3 раза в неделю по 30-45 минут (чтобы не сильно утомляться): в зале, на спортплощадке, если сложно самому — с тренером. Возможны даже занятия с отягощением, силовые тренировки, если позволяет состояние. Организовать ее можно по-разному, допустим, после работы пройтись пешком или без лифта подняться по лестнице, завести собаку и гулять с ней. Если пациент инвалидизирован (больше 4 баллов по шкале EDSS), он мало ходит или прикован к инвалидному креслу, нужно, чтобы ему физическую активность порекомендовал квалифицированный специалист по реабилитации (физический терапевт, эрготерапевт или инструктор ЛФК). Это должны быть специальные адаптированные упражнения, которые пациент может выполнять дома», — отметил Макшаков.
Медик подчеркнул, что физическая нагрузка важна для любого человека, а для страдающего рассеянным склерозом особенно — если он не двигается, его состояние будет ухудшаться.
«Главное правило головного мозга: вы либо используете функцию, либо она у вас постепенно атрофируется», — добавил врач.
ЗдоровьеВыживут только нейроны:
Как восстановить нервные клетки
Крепкий сон, креветки и секс
Текст: Екатерина Хрипко
Раньше было принято говорить, что нервные клетки не восстанавливаются — однако новые исследования подтверждают, что мы способны не только «тратить» нервы. Нейрогенез — или процесс образования нервных клеток — открыли недавно, так что полного представления о нём у учёных пока нет, а данные зачастую расходятся. Трудность и в том, что изучать мозг человека непросто по очевидным причинам — медицинским и этическим, — и исследования пока проводятся в основном на грызунах. Тем не менее мы попробовали разобраться, что на сегодня известно о нейронах.
Трудный путь к мозгу
В отличие от клеток других тканей, нейроны не способны делиться, поэтому учёные долгое время думали, что мы ограничены запасом, доставшимся при рождении. Позже выяснилось, что новые нейроны всё-таки появляются в течение жизни — они возникают из стволовых клеток, которые способны превратиться практически в любые. Свой запас таких универсальных помощников есть и у мозга. Пока научное сообщество не определилось с точным количеством отделов, в которых формируются новые нейроны. Известно, что они образуются в субвентикулярной зоне (тонком слое клеток вдоль желудочков мозга) и в зубчатой извилине гиппокампа — отдела мозга, который отвечает за эмоции и память.
Значительная часть свежих нервных клеток быстро погибает — из-за микросреды, работы нейромедиаторов, активности некоторых белков и прочей химии мозга. Кроме того, новорождённой нервной клетке для существования необходимо сформировать связи (синапсы) с другими: одиноко плавающие нейроны мозгу не нужны. В среднем в структуру мозга каждый день встраивается около 700 новых выживших нейронов.
Нейроны погибают —
и это нормально
Мозг взрослого человека состоит примерно из 86 миллиардов нейронов — но при рождении их намного больше. По словам сотрудника лаборатории возрастной психогенетики Психологического института РАО, психофизиолога Ильи Захарова, уже к концу первого года жизни число сохранившихся нейронов становится в два раза меньше, чем при рождении. Развитие мозга активнее всего происходит в первые три года жизни — в это время образуются нейронные связи, в которых сохраняется весь интеллектуальный и эмоциональный опыт, сформированные и закреплённые навыки. Всё, что ребёнок видит, трогает, нюхает, пробует на вкус или познаёт как-то ещё, фиксируется в виде новой синаптической связи. Подобным образом мозг будет развиваться всю жизнь, но главный скачок он совершает в раннем детстве.
Одновременно мозг старается навести порядок и уничтожает часть нервных клеток, которые не успели вступить в связи с другими, считая их бесполезными. Происходит так называемый апоптоз — запрограммированная гибель клеток. Это нормальный процесс, в котором нет ничего страшного.
Один за всех
По словам Захарова, хотя стресс может способствовать гибели клеток за счёт токсического эффекта некоторых гормонов и нейромедиаторов, такая потеря тоже не критична. «Разрушающий нервные клетки» стресс вообще очень размытое понятие. «Все знают, что такое стресс, и никто не знает, что это такое», — писал ещё основоположник учения о стрессе Ханс Селье.
Главный редактор сайта «Нейроновости» Алексей Паевский отмечает, что нейрон сам по себе клетка крепкая, и когда речь идёт о гибели, то подразумевается не единичное эмоциональное потрясение, а так называемый окислительный стресс — сдвиг химических реакций в организме в сторону окисления. К нему может приводить синдром хронической усталости, длительная депрессия, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера), травмы и другие факторы.
Переживать из-за стрессовой утраты нервных клеток не стоит и потому, что существуют способы её компенсировать — в первую очередь это пластичность головного мозга. Один нейрон может сформировать множество синаптических связей — обычно их около десяти тысяч — и в случае необходимости берёт на себя функции погибшего товарища. Например, признаки болезни Паркинсона начнут проявляться, только когда погибнет больше 90 % нервных клеток мозга. Выходит, что одна клетка может работать за девятерых.
Обучение и наслаждение
Учёные сходятся в мнении, что мозгу вредят те же процессы, что не приносят пользы остальному организму: депрессия, хроническое переутомление, недосыпание, несбалансированное питание, слишком большое количество алкоголя. Эти факторы, скорее всего, препятствуют и образованию новых. Логично, что обратный эффект должны нести занятия, которые полезны в целом — а в идеале ещё и приятны.
Захаров уточняет, что пока сложно выделить конкретный нейромедиатор, гарантированно влияющий на нейрогенез, но можно точно сказать, что получение свежей информации играет положительную роль. Познавательные процессы и опыт не только способствуют возникновению новых нейронов, но и «помогают» им выжить — обучение вовлекает клетки в создание новых цепочек.
Кроме этого, на нейрогенезе хорошо сказывается и так называемая обогащённая окружающая среда. У мышей, которые жили в клетках со своими собратьями, а также множеством занимательных предметов — от бегового колеса, игрушек и лабиринтов до самой разнообразной еды, — количество новых нейронов было больше, чем у грызунов, одиноко обитавших в пустых клетках. В мире людей под богатой окружающей средой подразумевают «человеческую» версию всего того, что было у мышей: нам нужны социальные контакты, развлечения, решения различных задач, физическая активность, богатый рацион и совершение открытий.
Спорт
В исследованиях, проведённых опять же у мышей, оказалось, что чем больше животное «занимается спортом» (бегает в колесе) в детстве и юности, тем дольше оно сохраняет ясность ума в старости. Ещё было отмечено, что сочетание физической нагрузки с умственной способствует лучшему запоминанию и усвоению знаний. Эти эффекты связывают с когнитивным резервом, который теоретически влияет на нейрогенез у взрослых — правда, механизмы этих процессов пока не ясны.
Именно после этих экспериментов стали говорить, что для поддержания здоровья мозга нужно бегать — но, вероятно, принципиально важна сама физическая активность, а не её конкретный вид. Другое дело, что невозможно заставить мышь заняться йогой или танцами, чтобы изучить их влияние на мозг. Илья Захаров рассказывает, что у людей, ведущих активный образ жизни, старение мозга замедляется, ведь спорт — это тоже опыт, постоянное получение и развитие навыков. А ещё он влияет на здоровье мозга физически — улучшает кровообращение, способствует доставке питательных веществ в нервную систему.
Сон и еда
Считается, что во сне связи между нейронами становятся прочнее, а вся накопленная за день информация упорядочивается — происходит что-то вроде дефрагментации жёсткого диска. Недостаток сна (хроническое недосыпание и стабильная бессонница) не только препятствует нейрогенезу, но и снижает позитивный эффект от процессов обучения — мозг просто не успевает привести полученные знания в порядок.
Рекомендации о сбалансированном и разнообразном питании актуальны и для нервной системы. Жирные кислоты омега-3 — одни из главных веществ, усиливающих формирование новых нервных клеток; они также положительно влияют на пространственную память и работоспособность, не говоря уже о здоровье сердца. Эти соединения надо искать в жирной рыбе и морепродуктах — от креветок до водорослей. Полезный эффект приписывается и таким веществам, как флавоноиды (ими богаты зеленый чай, цитрусовые, какао, черника) и ресвератрол (содержится в винограде, красном вине).
Антидепрессанты
Этот вариант не рекомендуется использовать с профилактической целью — то есть просто для стимуляции нейрогенеза. Но давно доказано, что депрессия негативно сказывается как на существующих нервных клетках, так и на образовании новых. Антидепрессанты, кроме очевидного эффекта коррекции настроения, обладают благотворным для нейрогенеза эффектом. В числе прочего они способствуют выработке нейромедиаторов — а те, в свою очередь, улучшают и формирование нейронов, и психологическое самочувствие.